2歲確診罕見病，5歲接受世界首例移植手術(shù)，他的經(jīng)歷超乎想象

　　突如其來的噩耗

　　1985年，年僅2歲的馬特在一次檢查中首次被發(fā)現(xiàn)全血細胞減少，同時醫(yī)生還注意到他的一系列身體異常，發(fā)育遲緩、左邊多長了1個手指、左腎缺失并伴有尿道下裂。不久后，洛克菲勒大學用二環(huán)氧丁烷對他的血液細胞進行了檢測，最終確診為范科尼貧血 [1]。

　　根據(jù)《范科尼貧血診斷與治療中國專家共識》介紹，范科尼貧血(FA)，是一種遺傳性骨髓衰竭性疾病，主要表現(xiàn)為先天性軀體發(fā)育異常、進行性全血細胞減少和惡性腫瘤發(fā)生風險顯著增高。罹患疾病后，急性髓系白血病發(fā)生危險增加約 700 倍，未進行移植治療的 FA 患者 40 歲時約有 50% 發(fā)生骨髓增生異常腫瘤或急性髓系白血病[2]。

　　FA的治療方法很有限，即便是現(xiàn)在也只能針對患者血液系統(tǒng)的異常改變，以對癥支持治療為主，隨時監(jiān)測并實施外科手術(shù)切除實體腫瘤[2]。

　　世界首例臍帶血移植

　　據(jù)當年負責照顧馬特•法羅的 Joanne Kurtzberg 教授回憶，馬特那時正面臨骨髓衰竭并需要進行移植手術(shù)，而他的一位親姐姐卻因為年齡太小而無法提供骨髓。1987年，他的父母懷上了第三個孩子，“于是我們對她體內(nèi)的寶寶進行了檢測，檢查她是否也患有FA，結(jié)果發(fā)現(xiàn)寶寶很健康，而且與患病的哥哥HLA相匹配，這也無意中促成了一次橫跨大西洋的國際合作�！�

　　“我們先安排了一位醫(yī)生前往北卡羅來納州收集臍帶血，確認HLA分型結(jié)果后，便將臍帶血緊急運往紐約的實驗室，進行冷凍保存。在此期間，我們還聯(lián)系上了巴黎圣路易斯醫(yī)院 FA 移植專家 Eileen Gluckman 醫(yī)生，詢問她是否愿意支持這場手術(shù)。在取得同意后，通過國際、行業(yè)和學術(shù)合作等形式籌集資金，終于將馬特和他的家人送往巴黎完成移植手術(shù)�！�

　　最后，這次移植手術(shù)于1988年順利進行，同年10月6日，這份珍貴的臍帶血通過靜脈輸注的方式進入了馬特•法羅的體內(nèi)。次年，這例極具開創(chuàng)性的手術(shù)于正式被《新英格蘭醫(yī)學雜志》收錄。

　　根據(jù)《新英格蘭醫(yī)學雜志》的介紹，馬特臨床病程平穩(wěn)，沒有出現(xiàn)并發(fā)癥。在臍帶血輸液兩小時后，曾出現(xiàn)過短暫的寒顫、發(fā)熱、低血壓，但癥狀很快就消失了；第15天，短暫的皮疹和發(fā)燒通過甲潑尼龍治療也得到了緩解。移植后五個月，馬特正式出院，臨床和實驗室檢查結(jié)果正常，也沒有出現(xiàn)慢性移植物抗宿主病 [1]。

　　如今，現(xiàn)年 42 歲的馬特•法羅，過著普通人的日子，偶爾還會抽時間進行臍帶血的公益宣傳。同樣參與此次項目的 Joanne Kurtzberg 教授，則將此后30多年的時光全部獻給了臍帶血，致力于將臍帶血推廣到不同的臨床用途，不同的國家和區(qū)域，在臍帶血的歷史上深深刻下了自己的烙印。

　　“我是希望，更是未來”，今年的11月15日是第七個“世界臍帶血日”，臍帶血移植從最初的鮮為人知，到現(xiàn)在被大眾所了解。越來越多的患者、家庭因此獲得了生命新希望。

　　從第1例到2000例再到85000例

　　Joanne Kurtzberg 教授介紹，有了第一例的成功經(jīng)驗，研究人員便開始通過使用臍帶血治療其他 HLA 匹配的白血病患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，臍帶血不僅有效，而且比骨髓移植更有優(yōu)勢，急性移植物抗宿主病的發(fā)生率更低[3]。

　　而在同時期的中國，臍帶血的應(yīng)用也有了突破。1991年，山東省臍帶血庫首席科學家沈柏均教授完成首例混合臍帶血移植，用“生命的種子”為一位4歲的脂肪肉瘤患者重新燃起“生命火花”。

　　視線回轉(zhuǎn)，“在 1993 年，我們進行了全世界第一例無關(guān)供者臍帶血移植，用于治療一名患有白血病的小男孩。隨后的 30 年里，我們在杜克大學一共完成了超過 2000 例類似手術(shù)�！�

　　為了進一步完成臍帶血研究，拓展臍帶血的臨床應(yīng)用�！�1997 年，我們成功完成競標，經(jīng)過 FDA 的許可后，在杜克大學建立了一個名為‘Carolinas Cord Blood Bank’的臍血庫，從愿意提供寶寶臍帶血的醫(yī)院收集臍帶血，以供有需要的人使用�！�

　　根據(jù) Joanne Kurtzberg 教授的估計，現(xiàn)在全球范圍內(nèi)的公共臍血庫存儲了約 1 百萬個臍帶血單位，家庭庫存儲超過 6 百萬個臍血單位。而且，全球范圍內(nèi)已經(jīng)進行了近 8.5 萬例臍帶血移植或再生醫(yī)學等臨床應(yīng)用。越來越多的患者，正在從中受益。

　　過去的醫(yī)療廢物，正被重新用于治療

　　Joanne Kurtzberg 教授看來，臍帶血具有許多優(yōu)勢。首先，它可以在不對母親、嬰兒造成任何風險的情況下完成收集。“過去通常被視為醫(yī)療廢物而被丟棄的東西，正被我們重新用于治療�！�

　　“再者，經(jīng)過適當處理和儲存，臍帶血可以保存數(shù)十年，有證據(jù)表明這些細胞在三十年內(nèi)仍然具有活力和潛能。而且，這些細胞對新受體適應(yīng)能力更強，在移植中，它們是在無法找到完全匹配的供體的情況下，用于部分匹配的患者理想的細胞來源�！�

　　同時，Joanne Kurtzberg 教授進一步介紹，經(jīng)過越來越多臨床研究發(fā)現(xiàn)，臍帶血中含有許多可用于治療其他疾病的細胞，如治療部分腦部疾病的單核細胞，可發(fā)揮免疫效應(yīng)的 T 淋巴細胞、NK 細胞，在基因工程“改造”成 CAR-T 細胞和 CAR-NK 細胞后，能用于癌癥患者的免疫治療。

　　除了將臍帶血作為供體進行移植研究外，Joanne Kurtzberg 教授在杜克大學還研究使用未經(jīng)處理的臍帶血輸注方法。“我們正與 FDA 合作，計劃進行第三階段的注冊試驗，測試臍帶血輸注對腦癱兒童的療效。如果試驗結(jié)果積極，F(xiàn)DA 可能會批準臍帶血治療腦癱兒童，對此我感到非常高興�！贝送�，“由于臍帶血中，除了含有造血干細胞，也含有圍產(chǎn)期組織，因此臍帶血會被擴展到更多適應(yīng)癥的治療當中�！�

　　臍帶血研究的中國力量

　　2023 年初，Joanne Kurtzberg 教授在 Stem Cells Translational Medicine 期刊上對臍帶血三十年移植進行了總結(jié)回顧和展望。文章提到，隨著采集質(zhì)量提升、HLA 匹配度提高、移植及術(shù)后護理水平提高，使臍帶血移植成功率和患者生存率大幅提升[4]。

　　其中，還特別提到了 ATG(抗胸腺細胞球蛋白)，根據(jù)以往經(jīng)驗，ATG 可有效預(yù)防移植物抗宿主病，但是在臍帶血移植中加入 ATG 反而提高了移植后的死亡率，于是最近幾年的臍帶血移植中基本不再采用 ATG 方案[4]。

　　這與中國科學技術(shù)大學附屬第一醫(yī)院副院長、造血干細胞移植首席專家孫自敏教授提出的臍帶血移植“中國方案”不謀而合。孫自敏教授曾在一次學術(shù)會議上介紹“以治療白血病為例，通過‘清髓’再移植的‘中國方案’，臍帶血移植的植入率高達 97%。 

　　如今中國的臍帶血應(yīng)用超過 3 萬例，占據(jù)全球臍帶血應(yīng)用的三分之一，除了臨床應(yīng)用外，各種科研成果也不斷涌出。2021 年，中國科學技術(shù)大學附屬第一醫(yī)院孫自敏教授團隊在 Nature communications 上發(fā)表論文，揭示了臍帶血移植后 PES(植入前綜合征)的病理機制，還為重度 PES 患者提供了一種治療策略[5]；今年 3 月，南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院楊杰教授主持的“自體臍帶血單個核細胞輸注干預(yù)小于 28 周早產(chǎn)兒并發(fā)癥臨床研究”的項目成果論文正式刊登在《柳葉刀》子刊，文章顯示：自體臍帶血單個核細胞可以在很大程度上預(yù)防存活的早產(chǎn)兒出現(xiàn)更嚴重的支氣管肺發(fā)育不良(BPD)，并從長期來看也能改善神經(jīng)發(fā)育結(jié)果[6]。

　　尾聲

　　從第一例臍帶血移植開始，三十多年來，在各位先驅(qū)者的推動下，臍帶血的價值一步步被驗證。這不僅喚起了社會大眾對臍帶血的重視，更使得眾多疑難雜癥的患者“重獲新生”。

　　馬特•法羅后來在一次采訪中說“我的孩子特別喜歡聽我分享當年的經(jīng)歷，比如，我當年必須待在塑料氣泡內(nèi)，不能與任何人接觸，而現(xiàn)在的病人都住在正壓病房內(nèi)等等。他以我而自豪，因為他的父親作為第一個(臍帶血移植)患者的經(jīng)歷，幫助到了無數(shù)后來人�！�

　　參考文獻：

　　[1] Gluckman E, Broxmeyer H E, Auerbach A D, et al. Hematopoietic reconstitution in a patient with Fanconi's anemia by means of umbilical-cord blood from an HLA-identical sibling[J]. New England Journal of Medicine, 1989, 321(17)： 1174-1178.

　　[2] 中華醫(yī)學會血液學分會紅細胞疾病(貧血)學組. 范科尼貧血診斷與治療中國專家共識(2022版) [J] . 中華醫(yī)學雜志， 2023, 103(4) : 235-241. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20220628-01421.

　　[3] Kurtzberg J. A history of cord blood banking and transplantation[J]. Stem cells translational medicine, 2017, 6(5)： 1309-1311.

　　[4] Joanne Kurtzberg, Jesse D Troy, Kristin M Page, Hanadi Rafii El Ayoubi, Fernanda Volt, Graziana Maria Scigliuolo, Barbara Cappelli, Vanderson Rocha, Annalisa Ruggeri, Eliane Gluckman, Unrelated Donor Cord Blood Transplantation in Children: Lessons Learned Over 3 Decades, Stem Cells Translational Medicine, Volume 12, Issue 1, January 2023, Pages 26–38, https://doi.org/10.1093/stcltm/szac079

　　[5] Jin L, Sun Z, Liu H, et al. Inflammatory monocytes promote pre-engraftment syndrome and tocilizumab can therapeutically limit pathology in patients[J]. Nature Communications, 2021, 12(1)： 4137.

　　[6] Zhuxiao R, Fang X, Wei W, et al. Prevention for moderate or severe BPD with intravenous infusion of autologous cord blood mononuclear cells in very preterm infants-a prospective non-randomized placebo-controlled trial and two-year follow up outcomes[J]. Eclinicalmedicine, 2023, 57.